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在开发针对免疫检验靶点的抗体药物中克服挑战

2015年5月,药明生物制药副总裁李竞博士出席了第11届PEGS蛋白工程峰会,该峰会在位于美国马萨诸塞州波士顿世界贸易中心举行。与会期间,近200人参加了李竞博士题为“在开发针对免疫检验靶点的抗体药物中克服挑战”的讲座。今天,李竞博士将与我们继续探讨这个热点话题。

您能否详细谈谈免疫检验点这类生物学靶点的机制和功能吗?
李竞博士:免疫系统是一种非常复杂的机体防御系统,它保护机体免受外来细菌或病毒的入侵,同时还监控并清理机体内在的凋亡组织或肿瘤细胞。在免疫系统的激活和抑制之间存在着微妙的平衡,这种平衡通过各种免疫细胞之间的相互作用得以严格的调节。在免疫细胞的相互作用中,有一种关键的通信系统叫做免疫检验点系统,它利用了表达于各种免疫细胞上的受体和配体实现其功能。为了便于理解免疫检验点系统中各元素的角色或功能,让我们把免疫系统想象为一辆汽车。一组免疫检验点元素是“油门踏板”,那么另一组免疫检验点元素就是“刹车踏板”。这些元素协同工作来微调免疫反应,从而为某个靶点提供适当的免疫应答。同时,这些元素在避免自身免疫和过度炎症反应方面也协同工作,阻止这些反应带给机体的破坏性伤害。然而在另一方面,肿瘤利用多种机制来逃逸免疫系统,以免被其清除,其中一种机制就涉及“劫持”或控制这些检验点的路径。

鉴于问题的复杂性,大家对免疫检验靶点依然兴趣十足,原因在哪里?
李竞博士:
免疫检验点疗法利用单克隆抗体在被肿瘤抑制的T细胞中放开“刹车踏板”或踩下“油门踏板”,使它们能够被激活并恢复其抗肿瘤活性。这种治疗方法已经革命性地改变了肿瘤治疗方法。人们已经注意到,在黑色素瘤以及其他恶性肿瘤的治疗上,以免疫检验点CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)和PD-1(程序性细胞死亡受体1)作为药物靶点的单克隆抗体显著地提高了癌症患者的整体存活率。目前,抗CTLA-4抗体,Ipilimumab(BMS),两个抗PD-1抗体,Pembrolizumab(Merck)和Nivolumab(BMS)均已获得FDA批准上市,这极大地吸引了人们对免疫检验点治疗领域的诸多关注。

这的确是肿瘤学领域振奋人心的事,那么这些具有抑制免疫检验点功能的抗体是我们真正想要的答案吗?如果是,我们怎样能开发出这样的候选药物?
李竞博士:
相对于小分子,抗体是比较理想的候选药物,因为它们具有高度特异、稳定、易于生产、体内耐受和高亲和力等特点。目前,产生治疗性抗体候选药物的方法有若干种。经典的做法是通过免疫啮齿类动物来产生表达单克隆抗体的杂交瘤细胞,并从中筛选出特异性表达抗靶点抗体的单克隆细胞。由于从啮齿类动物产生的抗体在人体内不会被识别为“自体”,导致它们会迅速被机体清除,或因其免疫原性引起机体的免疫损害,因此,通过这种方法得到的抗体需要称之为“人源化”的抗体加工工程,进一步减少由最初的亲本啮齿类动物产生的抗体免疫原性。在我们团队中,人源化已经成功运用在很多项目里。另外,我们也可以使用OMT大鼠产生表达完全人源的单克隆杂交瘤细胞,这种大鼠是只表达人源抗体基因的转基因大鼠。我们与OMT公司已达成战略合作伙伴关系。在实际意义上,这使我们拥有了OMT转基因大鼠在中国的独家使用权。第三种方法是通过噬菌体展示文库筛选治疗性抗体候选药物,同样,该文库中的抗体基因也完全是人源的。目前,我们团队已经自行建立了拥有自主知识产权的全人抗体文库,随时可用于药物研发的项目中。

开发针对免疫检验点靶点的治疗性抗体的特殊挑战是什么?
李竞博士:
在药物研发过程中的一个关键步骤是在能够模拟人类疾病的动物模型中测试你的候选药物,从而来验证你的治疗方案是否合理,并测试你的候选药物的治疗效果。在癌症药物的临床前试验中,常用的动物模型是异种移植小鼠模型,该模型将人肿瘤细胞植入小鼠。不过,癌症免疫疗法需要利用小鼠固有的免疫系统发挥其抗肿瘤特性。动物模型中的免疫系统和肿瘤必须是种属同源,即相同的免疫背景。因此,传统的异种移植小鼠模型并不适用于免疫疗法的药物研发。同种系的小鼠自体肿瘤模型是理想的选择,即在此模型中同种系小鼠的肿瘤细胞被植入小鼠,并且需要你的治疗性抗体候选药物对小鼠靶点具有交叉反应。比较人鼠,免疫检验靶点其蛋白序列同源性是相当低的,这对于产生有交叉反应并用于临床前动物试验的抗体候选药物构成了巨大的挑战。

解决方案将会是怎样的?实施的难易程度如何?
李竞博士:
我们需要仔细设计我们的抗体产生流程,从而以最大限度寻找到拥有人鼠交叉反应的抗体候选药物。你可以想像,在人鼠靶点蛋白序列同源性如此之低的情况下,开发出对人鼠靶点都具有高亲和力、同时高度特异有效、可溶稳定、容易生产的治疗性单克隆抗体具有非同一般的困难。所有我刚才提到的那些选择标准,使得寻找到可用于临床试验的理想抗体候选药物成为真正的挑战。使用这些不同的选择标准,我们必须筛选成千上万个抗体,希望能够寻找到3-5个理想的治疗候选药物。万一我们无法找到一个理想的候选药物,即对人鼠靶点具有相同强度的交叉反应,那么我们不得不启动一个并行项目来产生能够识别小鼠靶点的替代性抗体,用于在临床前的动物模型上验证治疗方案的合理性。人源治疗性抗体和鼠源替代性抗体,它们之间的表征必须具有相似性,这需要在体外试验中被充分地验证。这的确需要一个非常有经验的团队,就像我们在药明生物这样的团队,去产生和验证这些复杂的生物分子。

在你的演讲中,你提到使用多重开发平台——为什么你们要这样做呢?
李竞博士:
现在有许多不同的抗体开发平台和技术,让人们可以筛选数以千万计的抗体。然而,每个平台都有自己独特的优势和劣势。我们在这个行业中一次又一次看到,依靠一个平台可能无法产生你想要用于临床试验的理想候选抗体。在对高价值靶点的工作中,“多重射门”的战略已经被许多大型制药公司所采用。因此,为了克服挑战,为了最大限度地提高成功的机率并加快药物研发的过程,我们已经开发了多个不同的技术平台,这大大提高了找到最佳的治疗性候选药物的可能性。你不一定需要使用所有这些平台,不过就象我在波士顿的演讲中提到的那样,数据显示利用我们的两个平台可使筛选到理想单抗治疗候选药物的数目加倍。因此,我们能够为广大客户提供更及时的解决方案或为他们的新药开发提供更好的候选药物。

 

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