观点

近日，药明生物首席执行官陈智胜博士在制药外包服务领域的权威专业媒体Contract Pharma上发布了专题文章，阐述了一次性技术（Single-Use Technologies, SUT）如何高效、灵活和可持续性地解决当今生物制药行业生产中面临的诸多挑战。点击此处查看英文原文。

一次性技术的兴起与发展

20世纪90年代，HyClone Laboratories等公司先后推出了用于培养细胞的生物反应袋，开启了一次性技术商业化应用的市场^[1]。目前一次性技术涵盖了更广泛的概念，包括从上游生物工艺到终端制剂和灌装等不同规模、不同应用场景的一次性设备和耗材。

如今，一次性技术已经在生物制药行业获得广泛应用，并且市场份额不断提升。尤其在新冠疫情期间，全球对生物药和疫苗的需求激增，一次性技术凭借快速部署和灵活响应市场需求的优势，应用范围进一步扩大。据统计，商业化生产规模的一次性生物反应器（SUB）占比从2019年的32.5%增长至2022年43%^[2]。许多跨国公司如安进、礼来和默沙东，近年来也纷纷加大对一次性技术产能的投资，可以说一次性技术已成为跨国药企首选的新一代生物药生产技术。

一些观点认为一次性技术耗材成本较高，可持续性存在挑战^[3]。而一次性技术支持者则认为其在提升效率、灵活性，降低成本、减少污染风险和加快生产周期等方面具有极大的应用潜力。本文将结合药明生物应用一次性技术在超过300批次大规模生产（成功率超过99%）中的真实数据，解答一次性技术与传统不锈钢系统比较的核心问题。

成本效益

对于一次性技术应用，业界最大的争议就是成本效益。事实上，与不锈钢系统相比，一次性技术前期资本投入更低，建设周期更短。历史数据显示，在十年前，建设同等产能的大规模单克隆抗体（mAb）工厂，应用一次性生物反应器相比不锈钢反应器，总投资节省了超过1亿美元^[4]。另一项2015年的分析表明，在投产10年后，一次性生物反应器实际上降低了40-50%的投资成本和20-30%的运营成本，并缩短了30%的建设时间^[5]。

除了降低投资成本，一次性生物反应器还能减少人力和清洁验证等间接成本。据统计，采用一次性技术改造的工厂由于无需对生物反应器进行安装和清洗，每年可节省25万美元的注射用水（WFI）费用和6万美元的工时^[6]。

药明生物基于300多批大规模生产数据证实，一次性技术生产成本持续优于不锈钢系统（见图1）。在相同产量下，一次性技术可节省约10%的生产成本，若结合药明生物先进生物工艺技术平台，生产成本还将进一步降低。

图1：基于业界研究和药明生物内部评估测算的实际生产成本

药明生物自主开发的创新工艺技术平台如WuXiUI™和WuXiUP™，可以在一次性技术本身的成本优势上进一步降低生产成本。例如，公司在2023年推出了先进的生物工艺平台WuXiUI™。该平台采用强化分批补料工艺，大幅提升了生物药的产量和质量。该平台可将产量提升3-6倍，原液生产成本相较于传统流加细胞培养工艺降低60-80%。在相同生产规模下，原液产量可提升至500%，极大提高了工业生产规模的效率和灵活性。

另一先进的超高效连续生物工艺平台WuXiUP™，作为强化连续细胞培养工艺，具备卓越的可扩展性和稳定性，显著提升产量和纯化产率。相比传统纯化工艺，其连续或混合型下游工艺以及产品直接捕获柱层析能够提升下游纯化效率。在保证出色质量的前提下，细胞培养产量较传统分批补料工艺提升5-20倍，下游收率高达80-90%。连续捕获工艺减少了对层析填料的需求以及相应成本。WuXiUP™平台不仅可以加速生物药开发和生产进程，还能降低生产成本，缩小工厂占地面积。

生产效率与灵活性

除了成本效益，一次性技术由于其缩短了建设、清洁和维护时间，实现了生产效率的提升，能够更灵活地支持cGMP生产，高效、快速地调整生产计划和产量。

在封闭系统中，一次性生物反应器可通过减少清洁和验证时间、缩短设备安装和操作时间，节省数天至数周的时间^[7]。若某一生物反应器发生污染，仅需更换受影响的单元，产品损失有限。药明生物凭借丰富的项目经验，最快可在24小时内通过更换新的一次性生物反应袋恢复生产。相比之下，不锈钢系统一旦发生污染，不得不废弃整批产品，并且要花费大量时间和成本进行灭菌和验证。

过去，一次性生物反应器生产体积受限于液体介质重量带来的压力及操作难题^[8]。但近年来，随着相应技术不断进步，一次性生物反应器最大工作体积已经达到6000升。药明生物也不断在商业化生产中探索和应用更大体积的一次性生物反应器。例如公司在杭州基地生物药原液二十厂（MFG20）部署了3台5000升一次性生物反应器，这也是亚洲首条5000升一次性技术产线。

对于更大规模的生产需求，药明生物则灵活采用“横向拓展”（scale-out）策略，即并行增加一次性生物反应器数量^[9]。公司率先在业界推广scale-out策略，通过多台一次性生物反应器并行实现大规模生产，最大批次产能可达16000升。例如，公司爱尔兰基地生物药原液七厂（MFG7）配备了4台4000升一次性生物反应器，可灵活实现4000升、8000升、12000升和16000升不同规模、不同阶段和不同产品的生产。

在产能利用率管理成为生物制药行业重要挑战之一的背景下，这种灵活生产的模式至关重要。产能过剩会导致产能利用率不足，造成生产成本增加，产能不足则面临药品短缺风险。Scale-out策略消除了非线性放大风险，实现了与需求同步的产能快速扩大或缩减，为合同和财务提供灵活性的同时，还能够支持紧急生产和多种不同工艺类型。

随着按需生产和精准医疗（针对小群体患者）的兴起，生物制药行业已不再依赖于大规模的不锈钢工厂。如今，仅有20%的商业化生物药需要超过10000升的生物反应器，而2000升的生物反应器即可满足超过50%上市生物药一年的产量需求^[10]。

此外，随着生物制药生产向更灵活、小型化工厂转型，许多生产线也面临升级改造。不锈钢生产线因其固定的最大产能限制了操作的灵活性，不得不重新设计以适配优化工艺。相比之下，一次性生产技术凭借模块化设计具备更高的适应性，无需大规模改造基础设施，即可实现无缝拓展产能和高效调整布局。

另一方面，生物制药企业正从大体积、单一产品工厂转向小体积、多产品工厂。这与一次性生产技术的优势也高度契合——高效、快速地增减一次性生物反应器数量，在实验室规模即可实现工业化生产，无需面临传统工艺放大的挑战^[11]（见表1）。

表1：一次性生产技术符合目前业界高效利用成本和资源，并且灵活、迅速响应的生产需求

可持续发展

乍看之下，一次性技术似乎比传统不锈钢系统有更大环境负担。然而，生物药生产对消毒和清洁有着极高的要求，这使得传统工厂会消耗大量的化学试剂、水和能源。多项研究表明，一次性技术可显著降低产品碳足迹（Product Carbon Footprint, PCF），通过减少能源、水和清洁剂的消耗，最大化地降低生物药全生命周期的碳排放和其他环境影响^[12]。

与不锈钢系统相比，一次性生产技术可在相同产量下节省高达70%的用水量。应用一次性生产技术的工厂，由于占地面积小而节省约30%用电， 以及减少不锈钢系统中WFI用量而降低约25%二氧化碳排放量^[12]。

通过与先进技术平台的结合，一次性生产技术对环境的影响还进一步降低。WuXiUI™在减少培养基消耗、废弃物和厂房面积方面具有优势，使每克蛋白产品的PCF较传统不锈钢系统的分批补料工艺降低80%（见图2）。正如《联合国全球契约组织（UN Global Compact）的二十年二十佳企业可持续发展案例报告》指出，药明生物绿色生物药解决方案通过一次性生产技术可使用水量减少高达70%，能源消耗降低约33%^[13]。

表2：一次性生物反应器结合药明生物先进技术平台WuXiUI™大幅降低生物药的全生命周期环境影响

因此，从多个数据来看，一次性生产技术的环境足迹显著小于传统不锈钢系统。目前一次性生产技术应用的主要负面影响在于塑料，但受GMP法规限制，材料回收面临挑战。与药品液体接触的废弃物必须按法规进行处理，回收十分具有挑战性。目前全球尚无成熟解决方案，Merck在美国已尝试回收相关废弃物用于道路建材生产，药明生物也正与Merck及其他公司在爱尔兰基地尝试复刻类似项目。

同时，生产企业被鼓励参与废弃物转能源等环保行动。药明生物也在各基地积极实施废弃物能源回收项目，目前覆盖率高达80%以上。

结语

传统不锈钢系统曾是生物制药行业的基石，但其刚性特征与当今生物药及疫苗对日益增加的柔性生产需求存在根本性冲突。相比之下，一次性生物反应器具有模块化、快速部署和可扩展优势，短短几个月内即可在全球基地部署，完美契合21世纪行业挑战所需的敏捷性。

在市场难以预测的时代，更聪明的生产解决方案至关重要。一次性技术为弹性生产需求和不断提升效率提供了有效方案，不仅提升了运营灵活性，更标志着由技术迭代和行业需求驱动的生产模式根本性变革。那些还坚持认为传统不锈钢系统更具优势的观点，无异于建议大家放弃智能手机而死守固定电话。

数据持续证明，一次性生产技术在提升效率、实现媲美甚至更低生产成本以及缩短生产周期方面潜力显著。凭借其已验证的灵活性、降低的污染风险，以及更低的产品碳足迹实证，这一技术显然是应对当前商业化生产挑战的最佳选择。拥抱一次性生产技术时代，正当其时。

参考文献

1.Martin JM. A Brief History of Single-Use Manufacturing. BioPharm Int 2022;8.

2.Bhatkhande S. Single-use bioprocessing technologies enabling more rapid vaccines production. Am Pharm Rev, April 1, 2023.

3.Clapp K. The great debate: stainless steel versus single use. The Medicine Maker, September 21, 2016.

4.BiopPharm. Mab manufacturing today & tomorrow. Press release, May 14, 2014. 

5.Hernandez R. Top trends in biopharmaceutical manufacturing: 2015. Pharmaceut Tech 2015;39.

6.A. Goldstein, O. Molina. Implementation strategies and challenges: single use technologies. PepTalk Presentation, 2016.

7.Editor. Closed Systems in Biomanufacturing Offer a Variety of Benefits. Cell Culture Dish, April 15, 2015.

8.Kai. Single-use technologies enable biologic scaling. Contract Pharma, May 3, 2023.

9.Sargent B. Scale-out biomanufacturing – a paradigm change to scale up. Cell Culture Dish, January 24, 2018. 

10.BPI Editors. Biomanufacturing supply and demand: industry trends and projected impacts. BioProcess Int, July 31, 2024.

11.Jacquemart R et al. A single-use strategy to enable manufacturing of affordable biologics.  Comp Struct Biotech J 2016;14: 309–318.

12.Sinclair A et al. The environmental impact of disposable technologies. BioPharm Int 2008; 201-9. 

13.United Nations Global Compact. 20 case examples for 20 years. 2024. 

14.Walker N. Single-use technology integral to advancing biomanufacturing. Contract Pharma, March 9, 2016.