观点

导语：试想一下，未来癌症患者不用频繁奔波于医院，而是居家自己一“键”注射最先进的免疫疗法药物，这将极大地提高患者生活质量，并提高治疗效率。这一场景的实现离不开药物-器械组合产品（Drug-Device Combination Products，DDCP，以下简称药械组合）。药明生物高级副总裁郭哲明围绕药械组合的机遇与挑战等话题在专业英文媒体Drug Development Delivery上发表了主题文章（英文原文：DRUG-DEVICE DEVELOPMENT – Exploring the Complexities of Drug-Device Combination Products））。
    
生物制药的快速发展，已经从根本上重塑了现代医疗保健的面貌。自身免疫性疾病、癌症等过去无法治疗的疾病，现在已经拥有了一系列基于创新生物药的有效疗法。生物药的广泛应用为全球广大患者延长生命和改善生活质量做出了重要贡献。

然而，过往生物药主要是基于西林瓶，需要由训练有素的专业医疗人员进行进行配药和注射，过程十分复杂， 限制了治疗的便利性，并增加了医疗资源的负担。2003年，单剂量预充针HUMIRA^®（阿达木单抗）横空出世，标志着生物药给药方式的重大革新，它简化了给药流程，极大地提高了治疗的便利性和患者的生活质量，并为一系列新制剂技术的开发奠定了基础。此后，研发让患者更容易自我给药的产品成为驱动生物制药市场强劲增长的重要动力^[1]。

一、什么是药械组合产品？

根据美国FDA定义^[2]，药械组合产品涵盖了一系列技术。简而言之，药械组合可以被归纳为由一种或多种药物以及相容的医疗器械组成的产品。预充针和自动注射器是目前最常见的药械组合产品。

      
药械组合产品的便利性和易用性可最大限度地减少给药剂量错误的风险，提高患者依从性，从而为生物药全生命周期管理创造了重要的附加值。因此，每个药械组合都需要定制化开发，以确保安全、简便、最佳剂量的方式实现药物递送。而这些器械装置的开创性改良，如双腔设计，也正在成为富有前景的技术。

    
当选择合适的医疗器械装置时，器械配置、给药途径、与药物-器械相容性相关的问题是需要考虑的关键挑战之一。药明生物通过携手领先的医疗器械供应商，为全球合作伙伴开发和生产手动预充针、安全预充针及预充式自动注射笔，确保其功能性、药物-器械相容性和产品完整性满足严格的测试要求。

二、药械组合的开发和测试

药械组合产品的容器密封系统必须具有良好的完整性，以确保产品的无菌环境，并防止药品的泄漏以及有效阻隔水、空气或污染物进入。可提取物和浸出物研究必须按标准进行。此外，任何进入容器密封系统的物质都必须进行全面检测，同时进行严格的表征和风险评估，以定义和满足所需规格，其中包括包装和其他组件的相容性。

初步设计选择

通常，客户会带着特定需求及开发挑战找到专业CDMO，通过后者提供最佳药械组合设计的建议以解决这些挑战。表1总结了药明生物制剂开发团队在设计最佳药械组合产品时考虑的一些选项。

表1

    
在选择预充针时，考虑产品的预期使用特征非常关键。例如，选择合适的针头长度和类型对于确保针头穿透组织层、将药物递送到正确的组织层（例如皮下而非肌肉内）^[3]、并直接关系到患者使用的便利性。其次，使用长度较短或直径较大的针头有助于减少注射时的推注力，这也是开发高粘度制剂时需要特别考虑的因素，尤其适用于开发高浓度制剂以减少皮下给药体积的情况。

     
高浓度制剂往往容易出现蛋白聚集、粘度上升、 pH 值或辅料浓度飘移等稳定性的问题严重影响药物的质量。药明生物拥有一支由训练有素的科学家组成的专业团队，具备深厚的专业知识和丰富的实践经验， 能够帮助客户评估产品处方，确保药械组合的开发能优化药物递送，从而为患者带来更好的治疗体验。

      
稳定性和相容性

精确性，耐用性和准确性是保证高质量药械组合产品具有精准且稳定表现的关键。例如，硅油对药械组合产品的功能至关重要，它确保了注射过程中活塞的顺畅移动。然而，在储存过程中，药械组合产品内包材上的硅油涂层可能迁移到制剂中或者硅油层的脱落会影响注射压力。

    
此外，我们也需关注制剂与硅油及残留钨相互作用导致蛋白聚集的风险，并最大限度地降低该风险。这也是为什么研发人员把硅油敏感性测试和钨敏感性测试作为标准研究一部分的原因。这些测试有助于确定药械组合产品中硅油的可接受水平。产品研发人员在必要时还应考虑使用无硅油预充针，或使用涂有交联或烘烤硅胶的玻璃预充针等其他先进技术。

     
新技术

以双腔卡式瓶或预充针为内包材的药械组合产品是一种正在发展的新兴技术。在冻干类药械组合产品中，可能会使用由一个胶塞分隔而形成的双腔室系统。第一个腔室内包含无菌稀释剂，第二个腔室内包含含有活性生物药的冻干制剂粉。第二个腔室还充当隔离混合室，以便进行冻干剂和稀释剂的复溶和混合过程。

     
功能性测试

确保药械组合产品的质量非常重要。药械组合产品的质量控制包括了从设计、开发、生产到运输和储存全过程期间的药物属性和器械功能。因此器械的功能性测试必须包括产品所有的关键使用功能，产品设计验证和货架期稳定性测试等。功能测试涵盖了从开发到交付用户的整个药械组合产品生命周期。表2总结了产品开发和生产阶段对不同类型药械组合产品进行的主要功能测试。

药明生物研发人员最近发表的一项研究显示了药物粘度和流变行为、注射器的形状和大小、注射器内的摩擦力以及机体组织产生的反压力是如何共同影响注射力的^[4]。这些计算在提高注射力的准确性方面非常重要，并且有助于确保产品更适用于患者使用，将生物制剂递送到正确的组织层。

表2

     
为了提高患者依从性，业界往往会选择用药更方便的手动预充针或安全预充针剂型，而驱动力是这些药械组合产品的研发需要考察的关键因素。驱动力不应超过使用者的拇指或手指按压力度，应能够舒适、平稳的状态排出所有剂量。对于自动注射装置，例如预充式自动注射笔，由于其受到所用材料（注射弹簧和器械外壳）固有强度的限制，驱动力也必须精心设计和控制。因此，对于任何正在开发的药械组合产品，应将与驱动力相关的胶塞松脱力和滑动力作为标准测试。此外，法兰破坏力、针筒抗压力和针头穿透力是保证预充针质量的标准功能性测试。

     
所有药械组合还需要进行模拟运输实验和运输验证，以确保在复杂的运输和搬运环境中保持其安全性和功能性。运输测试不仅有助于识别可能影响无菌屏障和包材完整性的潜在危险因素，如振动、跌落和环境压强变化， 还能为优化包装设计和运输方案提供数据支持。确保药械组合以完美的状态到达给药目的地对于保障患者安全和满足严格的监管合规性至关重要。

     
三、药械组合生产中的关键考量

可靠性和质量

完整的生产服务涵盖从原液 （DS） 、制剂（DP） 到最终药械组合产品的各个环节，是一项极具价值的服务。目前，药明生物每年可以生产150万支预充式自动注射笔。随着药械组合产线升级，可以在保证质量的前提下进一步提高年产能最高至540万支。

药明生物建立了满足FDA要求的生物药质量体系和医疗器械组装质量体系，并已通过欧美客户新药临床试验（IND）审计。公司以灌装重量和活塞插入深度等因素作为生产过程的质 量控制，确保生产出高质量药械组合产品，最大限度地减少低压运输中胶塞移动可能导致的微生物污染风险。

     
标签和包装

药明生物能够提供灵活的解决方案以满足一些客户需要特定的标签设计或包装样式。例如为西林瓶、手动注射器和预充式自动注射笔都可以根据客户需求进行贴签， 包括使用遮色标签或遮色膜。一些制剂由于呈现特定颜色，而无法在颜色上与安慰剂匹配，因此可以用遮色膜对整个手动注射器进行贴附，以避免因药液颜色不一而导致临床实验破盲。

     
监管挑战

药械组合产品同时受到药品和医疗器械法规约束。任何药械组合开发人员或生产商必须深入了解这些复杂的监管要求，并应充分按照监管标准全面管理生产活动。

     
药械组合的主要监管要求包括质量管理体系和风险评估。药明生物优先考虑遵守 FDA 指南、《美国联邦法规》（CFR） 以及ISO 标准。表3总结了药明生物针对药械组合研发中的设计控制系统，确保药械组合在产品生命周期内符合以上及其他相关法规。

表3

四、结论要点

随着生物制药、生物技术领域快速发展先进的技术的不断更新迭代，药械组合产品将推动更精准治疗的实现，提升药物递送效率，减少患者用药错误，并提高医疗器械和药物的整体疗效。预计到2033年，全球药械组合市场将达到2363.6亿美元，年均复合增长率为7.2%^[5]。随着这一领域的不断发展，患者将能够享受到更简化、更易于操作且显著减轻疼痛感的给药方式， 从而极大地提升治疗的便利性和舒适度。

     
目前，药明生物正在服务于20个药械组合项目（包括玻璃体内注射用手动注射器）。公司通过对药械组合开发方面专业知识的分享，以及在生产过程中展现出可靠性和灵活性，每年为全球生产数百万支高质量产品。通过对药械组合产品在生命周期内的过程验证及全面的测试，药明生物确保了在有效期内实现产品最佳的功能性、相容性和完整性。

    
随着市场对加速药械组合产品开发的需求日益增长，更多生物制药公司将进入这一领域，在此背景下，选择一个具备强大研发实力、充足生产能力以及丰富行业经验的开发和生产合作伙伴将成为在这领域中成功的关键。

参考资料
[1]Guo j et al. J Pharmaceut Sci 2024;113:866-879.
[2]U.S Food and Drug Administration. www.fda.gov/combination-products/about-combination-products/frequently-asked-questions-about-combination-products (accessed 19th June 2024).
[3]Song TT. J Allergy Clin Immunol 2018;6:1264-1265.
[4]Wu L et al. Eur J Pharmaceuti Biopharmaceut 2024;197:114221.
[5]Shivarkar A. Outsource Pharma, September 12, 2023