观点

导语：

在注射制剂的开发中，药物有效成分的稳定性是核心挑战之一。尤其是对于大多数生物药，这些分子在液态下容易发生聚集、降解等问题，需要采用特殊工艺来确保其长期稳定性。

目前，冷冻和冻干是两种主流的解决方案，但二者各有优劣，如何抉择已成为药物开发者面临的关键决策。

药明生物高级副总裁、制剂产品开发部及临床制剂产品生产部负责人郭哲明博士近期在行业媒体PharmTech分享，冷冻制剂开发周期短、成本低，适合时间紧迫的项目，但需要严格的冷链储运条件。冻干制剂能实现常温或冷藏储运，适合全球分销，但其工艺复杂、开发周期长。综合而言，药物开发者需要根据具体情况进行决策。药明生物通过创新技术大幅缩短了冻干工艺的开发时间，为行业提供了新的选择。

以下为郭哲明博士为PharmTech采访提供的观点。点击【链接】查看英文报道原文。

为何需要冷冻、冻干？

之所以要开发冷冻或冻干剂型，是因为药物的有效成分在常规溶液状态下存在不稳定性。虽然重组蛋白和抗体类大分子药物在长期储存过程中易发生以下问题：

• 物理不稳定性：蛋白质聚集、可见颗粒形成。
• 化学不稳定性：脱酰胺化、氧化或出现其他降解。

此时，通过冷冻（玻璃态）或冻干（极低水分状态）工艺，可以显著抑制这些反应，延长制剂的保质期。

除稳定性问题外，药物开发周期也会影响工艺选择。如需尽早提交新药临床试验申请（IND），药物开发者可能先采用冷冻或冻干技术以锁定药物配方。待药物开发后期，开发者仍可以重新评估选择最终剂型。

冷冻vs冻干，优势与挑战

生物药制剂的稳定性与储运是否方便，关系到产品的开发效率和商业化成败。冷冻和冻干作为两种常见工艺，各自在保存活性成分、延长保质期及适应不同应用场景方面发挥着重要作用。然而，二者又在开发成本、储运要求等方面上存在显著差异，使得开发者在技术路线选择时需综合权衡。

♦ 冷冻制剂

优势：

• 开发周期短、成本低：适合时间紧迫的项目（如6个月内需提交IND）。
• 使用便捷：无需复溶，可直接使用。

挑战：

• 储运条件严苛：需全程冷链控制（如-20℃，-70℃），增加仓储和物流成本。
• 容器风险：西林瓶在低温下可能破裂，需减少灌装量。
• 温度波动影响：可能形成冰晶、蛋白质变性，进而影响药效。

♦ 冻干制剂  

优势：

• 稳定性更高：可在2-8℃冷藏或常温下储运（部分产品可在常温保存数月），适合大范围分销。
• 保质期更长：辅料/表面活性剂降解风险低，适合长期储存。

挑战：

• 开发周期长：传统冻干工艺开发需3个月以上
• 技术要求高：冻干工艺的时长为4-5天甚至更长，对操作人员和设备要求更高；生产成本更高
• 复溶风险：多次穿刺可能导致胶塞碎屑残留；高浓度制剂复溶操作耗时长

关键决策因素

鉴于冷冻与冻干剂型各有利弊，选择何种工艺开发新药要评估科学、经济和实用性等多重因素。总体而言，保证分子的长期稳定性是主要关注点，同时也应该综合评估项目开发时间线、成本、储运便利性等其他因素。

例如，对于临床中要求对患者立即给药的紧急用药，冻干制剂因需要复溶步骤，接受度就更低。但药物开发者如果追求更长的产品保质期，有充足的时间进行冻干工艺开发和优化，并且产品最终将面向全球市场或多地区市场，冻干制剂则是更优选择。

事实上，部分候选药物进入后期研发阶段并考虑商业化时，开发者仍可能会考虑改变产品剂型，即便这会增加整个项目的开发成本和周期。药明生物在冷冻/冻干制剂开发方面拥有丰富经验，为全球合作伙伴提供高品质的冷冻干燥解决方案，加速药物开发进程。

配置有先进设备的同时，药明生物总结自身丰富的冻干制剂开发经验，自主开发了基于Pikal冻干数学模型的计算软件，可模拟、预测冻干工艺过程，支持工艺开发、放大和工艺表征。能帮助客户在2个月甚至更短时间内开发出合理的冻干工艺，大分子药物冻干周期缩短至最短48小时以内，显著提高药物开发速度和效率。

在常规西林瓶外，药明生物还开发了双腔冻干产品，更加方便临床应用。