观点

导语：双特异性抗体（BsAb）已成为全球新药研发的热点之一。据药明生物团队2020年2月发表在专业期刊Antibody Therapeutics上的题为《Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics》的文章显示，截止2019年9月，超过110种双抗处于临床开发阶段，接近180种处于临床前开发阶段。其后这两三年国内外双抗的研发更是呈井喷之势，值得祝贺的是2022年6月29日中国迎来了首款国产双抗卡度尼利获批上市，预计未来几年更多双抗药物会陆续在国内外获批上市，造福广大病患。

双抗为何受到业界研发追捧？相比于单抗药物具有哪些优势？近期，药明生物首席科学官、执行副总裁顾继杰博士接受了行业媒体《BioPharm International》的采访，分享了关于双特异性抗体的前沿洞见。报道刊登在杂志的6月刊中，以下为顾继杰博士精彩观点的整理。

Q1: 为什么业内尤为关注双特异性抗体的开发?

顾继杰博士：大多数疾病的成因是复杂的，往往由多种同样或者不同的机制引发，而非单一病因。因此在抗体药物开发中，传统的单靶点方法如单克隆抗体可能不足以达到最佳疗效。尤其是现在很多疗法的概念基于两个或多个靶点的物理连接。在这种情况下，针对两个或多个靶点的双特异性抗体(bsAbs)或多特异性抗体(msAbs)或许成为一种具有前景的疗法，这是单克隆抗体很难、甚至是不可能实现的。

Q2：双特异性抗体是对传统单克隆抗体的改进吗?

顾继杰博士：双特异性抗体能够结合两个不同的靶点或同一靶点上的两个不同的表位。广义上来说，双抗可以结合任何含有双重特异性的单个分子实体，只要其中至少有一个是抗原结合抗体域。除了能够实现叠加或协同效应，双抗应用最具亮点的优势是能达到新的生物学机理，而且这是使用一个或多个单抗联合疗法所不能达到的。这种被称为专性双抗(Obligate bsAb)，往往能为新型疗法研发开辟出另一条途径。

Q3: 从机制上讲，双特异性抗体与单克隆抗体相比疗效好在哪里?

顾继杰博士：截至2022年1月，FDA已批准了5种双抗；其中4种为专性双抗，其疗效机制不能通过单独或联合使用单抗来实现。例如，新批准的靶向cMET和EGFR的amivantamab对携带EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者显示出显著的疗效。这种肺癌患者对常见的EGFR抑制剂治疗具有耐药性。EGFR单抗虽然可以与EGFR抑制剂联合使用，并在患者身上取得一定的疗效，但是这种疗法的强毒性限制了其临床应用。根据Jassen公布的数据，通过精心选择和设计cMET及EGFR靶臂，amivantamab不仅显示出了良好的治疗效果，同时安全性也有所改善，因此在2021年通过了FDA的快速审批。

Q4： 双特异性抗体最适合治疗的主要疾病类别或领域是什么? 即传统单抗可能难以发挥疗效，但双抗可以发挥用武之地的领域?

顾继杰博士：在现有的5个已经上市的双抗中，3个是用来治疗癌症的，1个治疗A型血友病，还有1个是治疗老年性黄斑变性。癌症是大多数双抗临床开发的主要适应症。自身免疫性疾病则是双抗应用的第二大疾病领域。大多数双抗被用于治疗癌症的原因在于，一是癌症领域存在巨大的未满足的医疗需求，二是有一类独特的双抗可以通过两个臂分别靶向效应细胞和肿瘤细胞来实现定位免疫效应细胞，并且特异性地消灭肿瘤细胞。FDA批准的第一个双抗Blincyto就属于这一类，通过重定向T细胞杀死肿瘤细胞。如今，随着业界不断加深理解免疫细胞杀死肿瘤细胞的机制，新一波研发热潮也逐渐兴起，大量免疫细胞衔接双抗药物正在临床开发中，以实现更佳的疗效和安全性。

双抗和多抗为探索一些全新的治疗选择开启了大门。我们相信，未来十年将是双抗和多抗取得临床成功的黄金时代，可以将一些新的作用机制（MOAs）应用于癌症、传染病、代谢病、眼科疾病和其他严重未满足需求的疾病。

Q5：将双抗候选药物从研究阶段推进到临床开发的过程中，面临的主要挑战是什么?

顾继杰博士：与单抗相比，双抗在研发阶段表现出明显的复杂性，主要挑战体现在技术上，特别是CMC开发和作用机制/生物学机制。为了解决技术挑战，许多公司正在开发各种类型的双抗技术。药明生物建立了双特异性抗体技术平台WuXiBody^®和多特异性/多功能抗体技术平台SDArBody^TM平台，赋能全球合作伙伴开发新型抗体。WuXiBody^®展示了强大的兼容性，可以组合几乎任何单抗序列，其独特的结构可以灵活构建多价抗体，而出色的可开发性则解决了CMC方面的挑战。目前有两个基于WuXiBody^®技术平台开发的双抗处于临床开发阶段，另有一个处于IND申报阶段。SDArBody^TM是一种基于单域抗体的多特异性/多功能抗体技术平台，可灵活构建多特异性或多功能抗体，通过独特的作用机制发挥治疗效应，并具有良好的CMC可开发性。

作为一家全球CRDMO公司，我们不仅通过先进的技术平台赋能多个客户开发双抗，并且帮助客户开发了多种通用型双抗，在稳定生产细胞系、蛋白表达、纯化、表征和双抗原液及制剂的配方上积累了丰富的服务经验，支持客户项目顺利进入临床开发阶段。

除了CMC方面的挑战之外，双抗候选药物在研究阶段以及临床前和临床开发阶段，还需要特殊的测试系统来表征候选药物的潜在疗效、毒性、PK/PD谱和免疫原性风险，比起用于评估单抗的系统，这些系统也更为复杂。

延伸阅读

此外，顾继杰博士和药明生物团队在发表的前述综述中，更深入地探讨了生物学驱动发现创新性双特异治疗抗体话题。文章首次系统性地对目前处于临床前和临床阶段的抗体进行分类，将现有双抗进展全面、直观地呈现给读者。根据抗原结合域以及是否包含Fc片段，文章把双抗格式分为30个主要类别，并详细介绍了目前处于临床前和临床阶段大约290种双抗的生物学作用机制。文章期望通过阐述三个原则，即生物学机理驱动，双抗格式（format）匹配，以及用六个要素指导来正确地选择进入临床阶段的双抗候选分子，来解决临床治疗需求。目前各种新型双抗模式不断涌现，作用机制也非常新颖，与此同时这些双抗潜在的安全风险以及风险/收益比仍需要在临床前和临床阶段得到评估。尽管如此，文章仍然乐观预测，未来十年将看到一些具有全新作用机理的双抗或者多抗在临床上的成功表现，并且预测我们将见证下一个抗体药开发高速发展的新浪潮。