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分析检测

分析服务

分析科学部提供为开发过程提供全套分析服务

AS为候选药物筛选提供必要数据，帮助确定具有良好产品质量，稳定性和生产表现的候选化合物，降低CMC工艺开发过程的风险。通过适当的成药性评估和WuXia细胞开发平台的应用，大大缩短CMC开发时间。典型的成药性研究包括：

 

  • 通过蛋白序列分析预测高风险的翻译后修饰，识别如表达量，聚体趋势等方面的工艺风险。
  • 分析蛋白生物物理性质，评估热稳定性，高浓度溶解性和粘性。
  • 评估高温，冻融和强制降解下的短期稳定性等。

 

根据成药性研究和生物活性评价结果，最终从3-4个候选化合物中筛选出先导化合物进入CMC流程。

  • AS拥有经验丰富的分析团队，支持CMC过程中所有部门的工艺开发，包括药物发现，细胞株构建，细胞培养工艺，下游纯化工艺，制剂工艺和生物偶联工艺等。
  • 从科学依据和平台经验出发，运用药典方法，理化分析，生化分析和活性分析，支持工艺开发并监测产品质量属性。我们的团队具备系统的研究流程，能够支持GMP生产问题的调查。
  • 作为专业分析团队，无论客户转移方法或是内部开发的方法，始终遵循分析方法生命周期管理原则对方法进行管理。
  • AS团队提供包括生物化学，生物物理，生物学活性在内的完整表征服务，包括蛋白质一级结构，高级结构，糖基化，序列突变，生物学活性等。
  • 新药研究中，我们为GMP和毒理批次提供放行及表征的头对头比较性研究。仿制药研究中，我们为客户提供广泛的相似性评估。针对后期项目，我们提供精细表征服务深入了解产品属性，如电荷异质性和强制降解中的亚型。
  • AS具有质谱，颗粒异物和生物活性三大卓越中心，集中解决产品表征中的所有问题。
  • AS分析团队主要负责毒理批次的放行和稳定性研究，拥有平台mAb放行标准，包含外观，理化，蛋白定量，鉴定，纯度，杂质，活性及安全性在内的放行检项。根据不同的申报需求和产品特性，我们提供客户定制的放行标准。
  • 我们为每一个产品建立适应不同开发阶段的放行标准。项目早期标准较宽泛，主要基于开发数据，业界经验和法规要求。项目后期标准更为严格，基于多个GMP批次数据统计结果。
  • 标准品同样遵循生命周期管理原则，包括标准品生产，定量和年度再定量，例行管理和不同阶段标准品的差异性研究。
  • AS有专门的稳定性团队负责non-GMP和GMP稳定性项目，基于稳定性SOPs和方案为所有项目提供统一的管理规范和较高的执行标准。
  • 所有稳定性项目严格按照稳定性方案执行，所有流程均受LIMS系统监控，包括方案配置，取样计划管理，样品和测试追踪等。
  • 除了基础的稳定性方案，包括长期，加速和强条件，精心设计的稳定性时间点能够帮助确定产品效期。我们还提供定制化的稳定性方案以满足客户临床研究和产品质量监控需求。
  • AS分析团队为项目申报准备CTD质量部分的文件，同时完成报告中数据完整性审核。

分析技术及设备

生物药分析技术

 

蛋白定量
 UV280蛋白浓度测定
药典方法
 常规测试：外观 (Appearance)，颜色 (Color)，澄清度 (clarity)，pH，渗透压 (Osmolality)
颗粒异物：可见异物 (Visible particles)，不溶性微粒 (Subvisible particulate)
生物安全性：无菌检测 (Sterility)，生物负荷 (Bioburden)，内毒素 (Endotoxin)
生化分析
 杂质: 宿主细胞蛋白(HCP)，残留Protein A，残留DNA
理化分析
 聚合体(SEC) 
碎片(CE-SDS)
电荷变异体 (cIEF，AEX，CEX)
质谱分析: 完整分子量分析 (LC/MS)
肽图: 一级序列分析(Sequence Coverage)，翻译后修饰 (PTMs) ，二硫键 (Disulfide Bond)等
糖型分析 (Glycosylation/Carbohydrate)
生物物理分析
 圆二色谱 (CD)，傅里叶红外光谱 (FTIR)，动态光散射 (DLS)，差示扫描量热法（DSC），多角度激光光散射凝胶系统(SEC-MALS)等
生物活性分析
 基于细胞或抗原抗体结合活性检测 (ELISA, SPR, FACS, ECL)
Fab/Fc功能检测方法 (ADCC, CDC, FcγR/ FcRn)

我们为每一个项目选择适当的药典检验程序，使其符合申报地药典要求，如中国，美国，欧洲等。

 

  • 常规测试：

 

    • Appearance
    • Color
    • Clarity
    • Visible Particles
    • Subvisible Particulate Matter
    • pH
    • Osmolality
    • Extractable Volume
    • Water Determination

 

  • 生物安全性：

 

    • Sterility
    • Bioburden
    • Endotoxin 

我们为整体和独立项目提供工艺相关的杂质的鉴定，检测和定量等生化分析服务。生化分析平台能力如下：

 

  • 杂质分析：

 

    • Residual Host Cell Protein  (HCP), Residual Protein A, Residual DNA by qPCR
    • Quantitative ELISAs for impurities including individual HCP, hormones and enzymes
    • DNA product-related methods (quantity, identity and impurities) 
    • Gel Electrophoresis
    • Western Blot & 2-D Western Blot
    • Gene Expression by qPCR

 

质谱分析通常在工艺开发和生产过程中被广泛使用，用于提供包括蛋白质一级结构，翻译后修饰等在内的结构信息。主要方向包括质谱分析，肽图，糖基化鉴定等。

 

 

  • 基于Mass-Spectrometry(MS)的分析：

 

    • Mass-Spectrometry-based approaches (MS) are implemented throughout the entire mAb development and production process, providing information on primary structure and Post Translational Modifications (PTMs) with tests such as Mass Analysis, Peptide Mapping, and N-glycan Identification.
    • Mass Analysis: intact/reduced mass, glycosylated/deglycosylated  reduced mass
    • Peptide <apping: sequence coverage, PTMs, C-/N- terminal sequencing, disulfide bond analysis, peptide mapping for identification 
    • Glycan Analysis: N-/O-glycosylation profiling and site confirmation, glycopeptide analysis
    • Advanced techniques: sequence variant analysis, impurity characterization, mutation and rare PTMs ID, individual HCP ID and quantitation
       
  • 基于HPLC/CE的分析：

 

    • 原液和产品的纯度分析通常需结合多种分析方法。我们能够为传统单克隆抗体提供标准的检验程序，同时在新型分子纯度分析方法开发领域，具有极丰富的经验，如融合蛋白，双特异性抗体等新型分子的分析方法开发。

 

  • 纯度分析：

 

    • Aggregation: SEC
    • Fragment: reduce/non-reduced CE-SDS
    • Charge Variants: cIEF, AEX, CEX
    • ADC related: HIC

生物物理分析技术通常被用来探究完整的蛋白质高级结构和产品的全表征，包括二级和三级结构，热稳定性，分子量分布等方面的分析。

 

  • 生物物理分析：

 

    • Far UV CD / FTIR
    • Near UV CD
    • DSC
    • SEC-MALS / AUC
    • Fluorescence
    • Free sulfhydryl analysis

生物活性评估是评价产品是否有效的重要一环，他描述产品产生特定生物效果的能力。我们提供生物化学分析，细胞分析和其他抗原抗体结合分析以评估产品的生物活性，同时解释生物活性与临床翻译的联系。

 

  • Biological:

 

    • Fab functional characterization
    • Antigen-binding assays (ELISA, SPR, FRET, Alphascreen, etc)
    • Homogenous cell-based binding assay (ECL, FACS, etc)
    • Anti-proliferation assays
    • Cellular signal transduction/apoptosis/killing assays
    • Neutralization assays
    • Adhesion assays and migration assays
    • Antigen-specific immune response and its regulation: T-dependent human and murine responses

 

  • Fc functional characterization

 

 

  • Enzymatic Activity Assays

方法管理

根据不同分子的性质，药明生物分析科学部提供包括理化分析，生物活性分析，生化分析及蛋白质结构分析在内的全套分析方法开发。AS对不同类型分子都具有极丰富的经验，如单克隆抗体，融合蛋白，ADC，重组蛋白，双特异性抗体等。

针对DS/DP放行检测方法，我们根据ICH, FDA等相关指导原则完成分析方法的验证/确认工作，包括产品特异的方法，工艺相关方法和微生物方法。

我们可以为客户接收方提供分析方法转移服务，分析方法包括但不限于中间过程测试方法，DS/DP放行方法和表征方法。

遵循方法生命周期管理原则，在分析方法开发和确认完成后，我们会持续追踪方法表现并评估方法的优化和再验证需求。如果检验程序有改变，会按需求完成分析方法比较性研究。