观点

主持人： 今天是与药明合联首席执行官李锦才博士访谈的第二期。 在上期节目中，我们讨论了药明生物和药明康德合全药业合资成立药明合联的原因，介绍了药明合联致力于打造高效率的一体化生物偶联药开发平台，为抗体偶联药和其他新型生物偶联药提供从新药的发现、开发到GMP生产的服务，使整个行业受益。这期访谈，我们将深入探讨为什么药明合联这类型公司可以大幅提高ADC偶联药物的研发效率，也将介绍生物偶联药领域的一些重要技术创新。

 
主持人：在第一期访谈中，我们谈到药明合联成功赋能多个ADC药物在15个月内完成了从候选药物选定到IND 申报，相比传统的24到30个月的开发周期几乎缩短了一半。这两者相去甚远，请问药明合联是如何做到将项目周期大幅缩短的？

 
李锦才：药明合联可以完成生物偶联研发所涉及的所有领域和所有环节，它的整个供应链都集中在一个中心区域范围内，并在环环相扣的项目管理过程中受到严格管控。项目时间大幅缩短的一个关键在于我们许多研发活动是同步进行的。我们不是按顺序执行完每个步骤后再等待该步骤的结果，而是并行处理这个过程，以进一步减少所需的总体时间。

 
主持人：能具体举例说明吗?

 
李锦才：例如，单克隆抗体的工艺开发和ADC偶联工艺开发是同步进行，为客户节省了大量时间，但也需要大量的项目协调和周密的规划安排，以及出色的项目执行能力。单克隆抗体、有效载荷、连接子中间体以及ADC偶联原料药的放行检测也需要谨慎管理，以便迅速进入下一个生产环节。

 
主持人：这是常规做法吗?

 
李锦才：其实这种具有风险性的生产流程在多供应商模式下很难实现，因为传统模式是等每一步完成全部检测后才进入下一个环节，而我们采用完全不同的做法，这种做法只有在同一个质量体系下，经过严格审查，并深度理解各中间体的开发平台，才能得以真正实现。基于我们在整个开发平台上的经验，我们知道如何控制其中的风险。

 
主持人：如果一家公司在新药发现阶段或候选药选择阶段就与你们接洽，你们也能为他们提供一体化解决方案吗?

 
李锦才：当然，药明合联既可以提供从新药发现到药物生产的一体化服务，也可以就新药研发的某一环节提供专门的服务。我们有大型团队可以完成抗体、有效载荷和连接子库的构建。之后，以矩阵的方式进行设计、偶联，对大量不同的生物偶联候选物进行评估。其中不仅包括单克隆抗体，还包括双特异性和多特异性抗体、融合蛋白、fab片段以及其他复杂分子与有效载荷的偶联物。基本上我们可以成为客户研发团队的延伸，如果需要，我们可以采用FTE （全职工作人员）方式来推进这些项目，甚至为一些大型项目配备专属人员。

 
主持人：请具体举例说明一下?

 
李锦才：针对一些企业包括大型制药公司，我们可以实施规模化的综合偶联项目，我们不仅可以针对多种不同的抗体和有效载荷进行偶联，也能进行蛋白质或抗体合成、表征分析、并通过对其他关键的临床前数据如：功效、生物学特性、药代动力学和毒理学的评估对这些候选药进行筛选。 我们可以在公司内部完成所有这些环节，极大地简化了对主要候选药物的确认过程，就像我们简化了CMC的开发一样。

 
主持人：我知道ADC药物和一些创新生物偶联药通常含有强效或高毒性的有效载荷，因此在开发和生产这些中间体以及后续的偶联环节必须在有特殊配备的厂房里进行。整个过程还需要特别严格的管控。药明合联是否有能力处理这种类型的中间体和化合物?

 
李锦才：是的，我们的化学载荷连接子和生物偶联生产厂是特殊设计和建造，专为涉及高活性和有毒物料的生产而建造的，其设计和施工均符合美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局(NMPA)对这些化合物设定的标准。我们的GMP生物偶联原液生产和药品灌装设施在设计和建造上可以达到处理OEB 5或Safebridge III至IV级化合物的要求。此外，我们的质量体系与药明生物完全一致，该体系在最近几年内通过了全球多个监管机构的20多次检查。

 
主持人：过去，ADC药物研发在疗效方面经历了许多挑战，因为控制药物抗体比、产品的稳定性、药代动力学、代谢和清除都具有一定难度。 药明合联是否也会与开发人员一起克服这些困难?

 
李锦才：是的，过去研发生产ADC药物面临不少挑战，但整个行业都在努力攻克这些挑战。为什么药明合联能够帮助到客户？是因为我们完成过抗体、生物分子、连接子和有效载荷以及它们的组合等众多项目，因此我们是极少的具有充分经验向客户提供研发和CMC策略以满足他们的临床需求，并能确保成功的一体化服务平台。

 
主持人：药明合联还可以在哪些领域为客户提供支持？

 
李锦才：我们有强大的生产能力和研发策略去协助评估各种技术和偶联方式，能够为候选药物的选择和整个研发过程提供可靠的以数据为基础的决策，最终建立一个稳定可靠的GMP生产工艺。鉴于某些连接子和生物偶联方案存在多种挑战和缺陷，我们一直持续开发自主的新技术平台，在某些案例中，我们通过自主专利提升药物对单抗的比例（DAR），或者对特定连接子、载荷进行修饰，以提高药物在临床试验中的有效性。

 
主持人：你刚刚提到了药明合联的专利技术，我知道控制DAR量值或药物对抗体比例是所有ADC开发者必须克服的最大障碍之一。在这方面你们是如何为客户提供帮助的?

 
李锦才：我们的研发团队开发了一种创新的DAR4富集的偶联技术，相比基于半胱氨酸的传统偶联方法，该技术大大增加了ADC中DAR4分子的百分比。 基于WuXiDAR4TM技术平台，在IgG1中，DAR4超过70%；而经IgG1/IgG4 的Fc domain 互换，DAR4 可高达90%。此外，WuXiDAR4技术能够使所有4个有效载荷都联接到Fab区域（每个单克隆抗体都有4个有效载荷），因此，所得到的分子在体内表现出更好的产品稳定性和PK性能。

 
主持人：这是非常重要的技术创新，还有其他方面的创新吗?

 
李锦才：是的，我们还开发了一种基于赖氨酸的新型连接子，它具有更高的反应活性，更好的溶解性，更灵活的偶联温度范围，以及与IgGs以外的其他分子偶联的能力。 我们的有效载荷独特的化学特性可以让半胱氨酸偶联有更均匀的药物负载。在签订保密协议的基础上，我们很乐意与任何对我们技术感兴趣的公司进行更深入的讨论。

 
主持人：在新药发现和开发方面，你们似乎有多种方法赋能你们的客户，但这些技术都能放大吗?

 
李锦才：所有这些技术的设计都着眼于易于偶联、制剂配方和生产，以便能够放大到临床试验规模或更大。 我们拥有一大批负责偶联、制剂配方、药品灌装和冻干的工艺放大的专家。

 
主持人：非常感谢李锦才博士为我们介绍了药明合联的成立原因，并阐述了药明合联一体化ADC偶联平台和技术是如何助力加速新一代药物的研发生产。有了你们的大力支持和持续推进，生物偶联药行业将迎来光明的未来。再次感谢你的参与！